Dr. Ausbüttel Stiftungsprofessur für Translationale Wundforschung

Durch den demographischen Wandel steigt die Anzahl der Menschen mit chronischen Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems. Sie sind begleitet von Durchblutungsstörungen, insbesondere in den Beinen. Hier kann schon ein leichter Stoß zur Entstehung einer Wunde führen, die wegen der schlechten Durchblutung nicht oder nur stark verzögert heilt. Bei diesen Wunden stößt die konventionelle und konfektionierte Therapie oft an ihre Grenzen.

Um dem Patienten oder der Patientin neue Therapie-Ideen anbieten zu können, bedarf es vieler Vorarbeiten. Das Team der Translationalen Wundforschung erprobt deshalb Mineralien, Wachstumsfaktoren, Proteine und andere potenziell hilfreiche Substanzen an humanen Zellen, wie Haut-, Muskel-, Gefäß- sowie reife Stammzellen. Sie werden intraoperativ von Patientinnen und Patienten entnommen und für Untersuchungen genutzt. Sie haben noch keinen persönlichen Nutzen davon, sind aber involviert in die Entwicklung zukünftiger Therapien. Erweist sich eine Substanz oder Zelltherapie im Labor (Bench) als vielversprechend, folgt der nächste Schritt: Entweder überprüfen wir sie im Tierexperiment, oder wir können ihre Wirkung direkt in einer ersten klinischen Studie an Patientinnen und Patienten bewerten (Bedside).

Die zentrale Fragestellung unserer experimentellen, aber auch klinischen Forschung ist:
Wie kann man die Wundheilung, insbesondere die Heilung der chronischen Wunde, verbessern?

Es gibt viele Wunden, die problemlos heilen. Sie sind die „Vorbilder“, an denen sich unsere Forschung orientiert. Was hat die akute, gut heilende Wunde, was die chronische nicht hat? Kann man das, was der chronischen Wunde fehlt, durch Medikamente (intern) oder Verbände (extern) zuführen?

Neben diesen wundzentrierten Fragestellungen befassen wir uns mit dem Menschen „hinter der Wunde“. Da es sich oft um ältere oder schwerkranke Patientinnen und Patienten handelt, möchten wir ihnen den Umgang mit den Wunden im Alltag erleichtern. Dazu stellen wir uns folgende Fragen: Wie muss das Verbandsmaterial beschaffen sein, damit ein Wechsel nicht so schmerzhaft ist? Kann ein Pflaster eine Blutung vermindern oder gar stoppen?

Es erscheint uns wichtig, auch bei den behandelnden Haus- sowie Fachärzten und -ärztinnen das Bewusstsein für chronische Wunden als eigene Erkrankung zu stärken. Denn meist wird die Wunde nur als Nebeneffekt einer schweren Erkrankung gesehen, die selbstverständlich im Fokus der (internistischen) Therapie steht. Wir stehen in Kontakt mit vielen niedergelassenen Ärztinnen und Ärzten in Witten und Umgebung. Auf der Plattform der sogenannten „Telematischen Wundkonferenz“ erfolgt zudem ein aktiver interdisziplinärer Austausch über die individuelle Therapie von Patientinnen und Patienten mit komplizierten Wunden.

Das Team der Translationalen Wundforschung möchte die Heilung chronischer Wunden verbessern. Patientinnen und Patienten sollen im Alltag, aber auch beim Verbandswechsel, weniger unter ihnen leiden. Wir wollen erreichen, dass Ärzte und Ärztinnen sowie Pflegende diesen Wunden gezielte Aufmerksamkeit schenken, und binden sie deshalb in unsere Projekte ein.

Da die Wundtherapie ein multifaktorielles Problem ist, ist es notwendig, in alle Richtungen zu denken: von Vitaminen bis zu Desinfektionsmitteln, von Spurenelementen bis zur Stammzelle, von Wachstumsfaktoren bis zu Schmerztabletten, von Maden bis zu Unterdruckpumpen, von der Operation bis zur Ringelblume.

Das Zusammenspiel vieler Faktoren, meist in Kombination mit Herz-Gefäßerkrankungen, führt dazu, dass manche Wunden nicht von allein heilen. Jeder Mensch besitzt aber im Unterhautfettgewebe reife Stammzellen, so genannte adulte adipogene Stammzellen (ASCs). Sie sind noch nicht „fertig“, das heißt, dass sie in der Lage sind, sich zu (fast) allen Körperzellen wie Haut-, Nerven-, Knochen- oder Gefäßzellen zu entwickeln.

Dieses Potenzial der Stammzellen versuchen wir für Patientinnen und Patienten mit chronischen Wunden zu nutzen. Den ersten Schritt dazu haben wir bereits getan, indem wir intraoperativ entnommene ASCs im Labor herausfiltern, kultivieren, bewerten und stimulieren. Ziel dieser Vorarbeiten ist es, Kranken mit chronischen Wunden ihre körpereigenen Stammzellen kurze Zeit nach der Entnahme aktiviert zurückzugeben. Sie werden unter die chronische Wunde gespritzt und können dort die Wundheilung anregen.

Niemand sorgt aktiv dafür, dass Wunden lange bestehen bleiben und nicht heilen. Aber wir setzen sie immer wieder unbewusst Faktoren aus, deren Wirkung wir nicht kennen. Wenn wir uns zum Beispiel bei einem Fahrradsturz Wunden und einen Knochenbruch zugezogen haben, werden wir ein Schmerzmittel einnehmen. Muss jemand mit hohem Blutdruck operiert werden, wird er seine Blutdruckmedikamente sicher nicht absetzen. Aber wie wirken sich Schmerz- und Blutdruckmedikament auf die Wundheilung aus? Schaden sie? Oder unterstützen sie vielleicht? Um das herauszufinden, untersuchen wir Medikamente im 3D-Wundmodell, das menschliche Hautzellen, das heißt Fibroblasten, Keratinozyten, Endothelzellen und Fettstammzellen enthält. Wir messen das Zellwachstum, die Zellvermehrung und die Zellwanderung, die essenziell für die Heilung einer Wunde sind.

Im Zuge des demographischen Wandels nimmt die Zahl der Menschen mit Herz- und Gefäßerkrankungen zu. Viele dieser Patientinnen und Patienten müssen zur Vorbeugung von Herzinfarkt und Schlaganfall Medikamente einnehmen, die Blutgerinnung hemmen. Zu den klassischen und am weitesten verbreiteten Medikamenten gehören hier Marcumar® und ASS 100®. Ihr schützender Effekt im Gefäßsystem ist häufig mit einer lästigen Nebenwirkung für die Betroffenen verbunden: Bagatellverletzungen bluten stark und lange.

Oft sind gerade hochbetagte Menschen damit überfordert. Für sie wäre ein frei käufliches und erschwingliches Pflaster, das die Blutung direkt an der Wunde stoppt, ein Segen. Deshalb haben wir zunächst mit Blut solcher Patientinnen und Patienten aus zehn verschiedenen Stoffen ein Alginat identifiziert, das das Blut innerhalb weniger Sekunden gerinnen lässt. Mit Unterstützung des in Witten ansässigen Wundauflagenherstellers Dr. Ausbüttel & Co. führen wir eine klinische Erprobung dieses Pflasters durch.

Wenn wir im Labor überprüfen wollen, wie Medikamente, Spurenelemente oder Wachstumsfaktoren auf Hautzellen wirken, arbeiten wir mit einem so genannten Monolayer, das heißt mit einer Schicht aus Zellen, einem 2D-Modell. Es ist aber sehr weit von einem komplexen Organismus, von einem Tier oder Menschen, entfernt, zumal meist nur eine Zellart eingesetzt wird. Deshalb haben wir das 3D-Hautmodell entwickelt, in dem Millionen von Zellen miteinander kommunizieren, wie in einem komplexen Organismus.

In diesem 3D-Modell setzen wir verschiedene Zellarten ein, die wir auch in der menschlichen Haut finden. Dazu gehören Oberhautzellen, so genannte Keratinozyten, Unterhautzellen, so genannte Fibroblasten, sowie Gefäß-, Nerven- und Muskelzellen. Dieses lutschtablettengroße Modell ist so robust, dass wir ihm eine Wunde zufügen und an ihm sogar die Heilung simulieren können. Anhand dieses Modells testen wir Wundsekrete mit und ohne Stimulanzien, Pflanzenextrakte, Desinfektionsmittel, aber auch Hautersatzstoffe.

Jeder weiß, dass regelmäßige Desinfektion im Krankenhaus hilft, Infektionen zu vermeiden. Auch bezogen auf Hautwunden ist die Desinfektion zur Abtötung von Krankheitserregern sehr sinnvoll. Allerdings haben die meisten Desinfektionsmittel auch eine schädliche Wirkung auf körpereigene Zellen. Denn sie stören die Wundheilung, indem sie das Zellwachstum hemmen.

Deshalb untersuchen wir antimikrobielle Substanzen nach DIN 1276, DIN 13697 und DIN 13727 in ihrer Wirkung auf Krankheitserreger, aber auch auf menschliche Haut- und Bindegewebszellen, die der Motor der Wundheilung sind. Wir suchen ein Desinfektionsmittel, welches den Spagat zwischen der Abtötung von pathogenen Keimen und dem Erhalt von körpereigenen Zellen schafft.

Dies könnten z.B. Wundspüllösungen auf Basis hypochloriger Säure (HCIO) und/oder Natriumhypochlorit (NaClO) sein. Diese Präparate machen sich unter anderem die Wirkung reaktiver Sauerstoff-Spezies zu Nutze. Durch die Anreicherung mit aktivierten Sauerstoffionen wird das Wundgebiet besser durchblutet und gleichzeitig mögliche Bakterien abgetötet. Im Vergleich zu den gängigen Wunddesinfektionsmittel scheinen diese „aktivierten“ Wundspüllösungen in ihrer Wirkungsweise weniger schädlich für das körpereignen Gewebe zu sein.

Die Funktion von Geruchsrezeptoren, sog. olfaktorischer Rezeptoren, ist schon lange nicht mehr nur auf das Riechen beschränkt. Duftstoffe und ihre jeweiligen Andockstellen, die olfaktorischen Rezeptoren, sind wahre Multitalente. Mittlerweile gibt es kaum ein menschliches Organ, in dem diese Rezeptoren nicht vorkommen. Gleichzeitig werden immer mehr ihrer Funktionen entschlüsselt: Bei Krebszellen aus Dickdarm und Lunge lässt sich das Wachstum durch Duftstoffe hemmen. Die Schlagfrequenz des Herzens kann durch Duftstoffe reduziert werden.

Auch in der Haut finden sich Geruchsrezeptoren, die aktiviert zur Steigerung der Wundheilung beitragen. Letzteres konnte sowohl in Zellkulturen als auch bei menschlicher Haut mit Sandelholzduft (Santalum album) gezeigt werden.

• Welche olfaktorischen Rezeptoren lassen sich noch in der Haut detektieren und welche Funktion haben sie inne?
• Gibt es auch gängige Geruchsstoffe, die die Wundheilung verschlechtern?
• So wäre die Konsequenz diese aus Creme und Seife zu verbannen?

Ätherische Öle wirken bakterizid auf einige multiresistente Keime. Aufgrund dieser Fähigkeit sollten sie Verwendung in der Wundtherapie finden, um Infektionen zu mindern und die Wundheilung zu stimulieren.

Fest, flüssig, gasförmig - diese drei Aggregatzustände sind allgemein bekannt. Plasma jedoch ist der vierte Aggregatzustand. Plasma wird gewöhnlich durch elektrische Anregung erzeugt. Seine Eigenschaften hängen neben den elektrischen Parametern wie Spannung und Frequenz auch vom Druck, der Art des verwendeten Gases und der Entladungsgeometrie ab. Für Plasma gibt es in der Medizin bereits einige etablierte Anwendungsgebiete wie das Sterilisieren hitzeempfindlicher medizinischer Instrumente und die Oberflächenmodifizierungen von Implantaten. Außerdem wird Argonplasma wegen seiner intensiven Hitze in der Chirurgie zur Blutstillung eingesetzt.

Die Entwicklung von Plasmaquellen, die unter Atmosphärendruck in Raumtemperatur betrieben werden können, das sog.  Kaltplasma, macht es möglich, auch lebende Materie wie z. B.  menschliche Haut ohne thermische Schädigung zu behandeln. Dabei entstehen unterschiedliche Gemische verschiedener Radikalspezies, UV-Strahlung und starke elektrische Felder. Diese beeinflussen alle biologischen Prozesse, so auch die Wundheilung. Hervorzuheben ist dabei die antibakterielle Wirkung von Kaltplasma. Diese fördert insbesondere die Wundheilung von kontaminierten, schlecht heilenden, chronischen Wunden, wie zum Beispiel bei offenen Beinen oder diabetischen Füßen.

Unsere Forschungsprojekte fokussieren die Behandlung von chronischen Wunden mittels Kaltplasma auf zellulärer Ebene. Neben seiner Interaktion mit der Wunde und der Wundflüssigkeit untersuchen wir insbesondere den Einfluss auf das Wachstumsverhalten der Hautzellen, Keratinozyten und Fibroblasten. Ziel ist es herauszufinden, in welche zellulären und molekularbiologischen Mechanismen das Kaltplasma eingreift und so den Heilungsverlauf sowie das Immunsystem beeinflusst. Des Weiteren untersuchen wir die Wirkung des Kaltplasmas auf typische humanpathogene Mikroorganismen und identifizieren auch hier seinen „Angriffsort“.

Biofilm nennt man den in ca. 70 Prozent aller chronischen Wunden nachweisbaren Belag. Er setzt sich aus verschiedenen Bakterien, seltener auch aus Pilzen zusammen. Diese mikrobielle Lebensgemeinschaft kann aus einer einzigen Bakterienart bestehen, ist aber häufiger polymikrobiell. Die Mikroorganismen betten sich dabei in eine Masse aus Zuckern und Proteinen ein, die sie vor äußeren Einflüssen schützt. Deshalb sind aufgesprühte Desinfektionsmittel oder eingenommene Antibiotika häufig unwirksam, da sie nur die äußere bzw. innere Bakterienschicht erreichen. Damit der Biofilm die Wundheilung nicht behindert, muss er chirurgisch entfernt werden. Untersuchungen haben ergeben, dass ca. 60 Prozent aller chronischen Wunden mit diesem belastet sind.

Einen polymikrobiellen Biofilm in-vitro zu untersuchen, d.h. ihn im Labor „nachzubauen“, ist kein einfaches Unterfangen. Aggressive Krankheitserreger töten sich nicht nur gern gegenseitig, sondern zersetzen auch schnell ihre Nahrungsgrundlage, den sogenannten Agar. Für das neu etablierte integrative Biofilm-Modell wird die Phase der plasmatischen Gerinnung während der Wundheilung direkt nach einer Verletzung imitiert. Diese ist u.a. gekennzeichnet durch die Gerinnselbildung mit aktivierten Thrombozyten. Die zusätzliche Stabilisierung durch Polymerisierung von Fibrin führt zur Ausbildung eines stabilen Thrombus. Zusätzlich wandern in dieser Phase Zellen des Immunsystems zur Wundregion. Das in-vitro Biofilm-Modell basiert auf dem Einsatz von humanem Blutplasma, inklusive des sog. „Buffy Coats“ aus Leukozyten und Blutplättchen. Eine definierte Anzahl von Krankheitserregern wird dem Blutplasma hinzugegeben und der Gerinnungsvorgang gestartet. Es entsteht ein stabiles Blutgerinnsel mit darin integrierten vitalen pathogenen Bakterien und/oder Pilzen, sowie Immunzellen des Spenders. Dieses System kann nun eingesetzt werden, um z.B. neue Medikamente, Spurenelemente oder Desinfektionsmittel auf ihre Wirksamkeit hinsichtlich der Reduktion der Keimbelastung zu testen.

Die Naturheilkunde, das heißt der Einsatz von Phytotherapeutika in der Behandlung von Krankheiten, gewinnt in der modernen Medizin immer größere Bedeutung. Die Calendula-Salbe zur Wundbehandlung oder Arnika-Umschläge in der Therapie stumpfer Verletzungen sind bekannt und beliebt. Doch welche Phasen der Wundheilung werden dabei angesprochen? Welche Wirkmechanismen liegen dem Behandlungserfolg zu Grunde? Diesen Fragen gehen wir auf dem Grund.

Ausgewählte Pflanzen und Medizinalpilze analysieren wir in unterschiedlichen in-vitro Systemen mit Haut-, Gefäß- und Immunzellen hinsichtlich ihres Einfluss auf die verschiedenen Prozesse der Wundheilung. Von besonderem Interesse sind dabei Effekte auf die Zellvitalität (Proliferation und Apoptose), die Zellwanderung (Richtung Wunde) und die Wirkungen der Phytotherapeutika auf das Immunsystem.